Как микробиомы кишечника влияют на страх

Существуют доказательства того, что микробиомы могут влиять на реакцию страха своих хозяев, возможно, выделяя соединения, которые влияют на нейроанатомию и функции мозга. Об этом пишет Елена Ренкен.
Наш мозг может показаться физически далеким от наших внутренностей, но в последние годы исследования убедительно доказали, что огромные сообщества микробов, сосредоточенные в нашем пищеварительном тракте, связаны с мозгом.
Было доказано, что кишечный микробиом влияет на познание и эмоции, воздействуя на настроение и состояние психических расстройств, и даже на обработку информации. Но как он может это делать, до сих пор оставалось неясным.
До недавнего времени исследования взаимосвязи кишечника и мозга в основном показывали лишь корреляции между состоянием микробиома и работой мозга. Новые результаты позволяют копнуть глубже, основываясь на исследованиях, которые демонстрируют участие микробиома в реакции на стресс. Сосредоточившись на страхе, а точнее на том, как страх исчезает со временем, исследователи в 2019 году проследили, как меняется поведение мышей с ослабленным микробиомом.
Они выявили различия в клеточной проводке, активности мозга и экспрессии генов, а также определили короткий промежуток времени после рождения, когда восстановление микробиома еще может предотвратить поведенческие нарушения у взрослых.
Они даже отследили четыре конкретных соединения, которые могут помочь объяснить эти изменения. Хотя, возможно, еще слишком рано предсказывать, какие методы лечения могут появиться, когда мы поймем эту взаимосвязь между микробиомом и мозгом, эти конкретные различия подтверждают теорию о том, что эти две системы глубоко переплетены.
По словам Кристофера Лоури, доцента кафедры интегративной физиологии Университета Колорадо в Боулдере, выяснение этих механизмов взаимодействия с мозгом является главной задачей в исследовании микробиома.
Коко Чу, ведущий автор исследования 2019 года и постдокторант в Weill Cornell Medicine, была заинтригована концепцией того, что микробы, населяющие наше тело, могут влиять как на наши чувства, так и на наши действия. Несколько лет назад она задалась целью изучить эти взаимодействия в мельчайших подробностях с помощью психиатров, микробиологов, иммунологов и ученых из других областей.
Исследователи проводили классическое обучение поведению на мышах, некоторым из которых давали антибиотики, чтобы резко уменьшить микробиом, а некоторые были выращены в изоляции, чтобы у них вообще не было микробиома. Все мыши одинаково хорошо научились бояться звукового сигнала, за которым следовал удар током. Когда ученые перестали бить током, обычные мыши постепенно научились справляться с эти звуком. Но у мышей с истощенным или отсутствующим микробиомом страх сохранялся — они чаще замирали при звуке сигнала.
Заглянув в медиальную префронтальную кору, область внешнего мозга, которая обрабатывает реакции страха, исследователи заметили явные различия у мышей с обедненным микробиомом: некоторые гены были выражены слабее. Один тип глиальных клеток не развивался должным образом. Колючие выступы на нейронах, связанных с обучением, росли менее обильно и чаще удалялись. Один тип клеток демонстрировал более низкий уровень нейронной активности. Как будто мыши без здорового микробиома не могли научиться не бояться, и исследователи могли видеть это на клеточном уровне.
Исследователи также задались целью выяснить, как состояние микробиома в кишечнике вызывает эти изменения. Одна из возможностей заключалась в том, что микробы посылают сигналы в мозг через длинный блуждающий нерв, который передает ощущения от пищеварительного тракта к стволу мозга. Но перерезание блуждающего нерва не изменило поведение мышей. Также казалось возможным, что микробиомы могут вызывать реакции в иммунной системе, которые влияют на мозг, но количество и соотношение иммунных клеток у всех мышей было одинаковым.
Однако исследователи обнаружили четыре метаболических соединения с неврологическими эффектами, которые гораздо реже встречались в сыворотке крови, спинномозговой жидкости и стуле мышей с нарушенным микробиомом. Некоторые из этих соединений уже были связаны с неврологическими расстройствами у людей. По словам микробиолога Дэвида Артиса, директора Института исследований воспалительных заболеваний кишечника имени Джил Робертс в Вейл Корнелл Медисин и старшего автора исследования, команда предположила, что микробиом может производить определенные вещества в изобилии, и некоторые молекулы попадают в мозг.
Во многих лабораториях растет интерес к отслеживанию конкретных бактериальных веществ, которые участвуют в сигнализации нервной системы, говорит Мелани Гаро, доцент кафедры анатомии, физиологии и клеточной биологии Калифорнийского университета в Дэвисе. В таких процессах, вероятно, участвуют многочисленные метаболиты и пути.
По словам Эмерана Майера, профессора медицины и директора Центра нейробиологии стресса и устойчивости имени Г. Оппенгеймера при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, исследования других расстройств, таких как депрессия, также указывают на участие определенных соединений, создаваемых микробами, но до сих пор нет единого мнения о том, какие из них способствуют развитию того или иного заболевания. И хотя кишечный микробиом явно изменен у многих людей с заболеваниями мозга, часто неясно, является ли это изменение причиной или следствием. Различия в микробиоме могут привести к неврологическим проблемам, но заболевания также могут изменить микробиом.
"Долгое время мы были сосредоточены на идее о том, что мы можем определить конкретные типы бактерий, которые обеспечивают либо риск, либо устойчивость к расстройствам, связанным со стрессом, но может оказаться, что это не обязательно должен быть какой-то конкретный микроб" — отмечает Лоури. Даже у здоровых людей микробиом сильно различается. Конкретные микробы могут не иметь значения, если микробиом достаточно разнообразен — точно так же, как существует множество видов процветающих лесов, и один отдельный вид дерева может быть не нужен.
Тем не менее, изучение влияния микроорганизмов на нервную систему — это молодая область, и даже существует неопределенность в том, что это за влияние.
В предыдущих экспериментах были сделаны непоследовательные или противоречивые выводы о том, помогают ли изменения микробиома животным разучиться реагировать на страх. Дополнительный вес выводам Чу и ее коллег придает то, что они могут указать на доказательства конкретного механизма, вызывающего наблюдаемое ими поведение.
Исследования на животных, подобные этому, особенно полезны для закрепления четкой связи между нервной системой и микробиомом, даже если они не указывают на методы лечения для людей, отмечает Кирстен Тиллиш, профессор медицины в Школе медицины Дэвида Геффена при Калифорнийском университете. "То, как люди обрабатывают эмоции, физические ощущения и познание в мозге, настолько отличается от животных, что это очень сложно перевести".
Теоретически, наличие определенных микробных веществ может помочь предсказать, кто наиболее подвержен таким расстройствам, как посттравматическое стрессовое расстройство. Подобные эксперименты могут даже выявить пути связи между мозгом и микробиомом, на которые можно будет направить лечение. "Всегда существует большая надежда на эти эксперименты на мышах, что мы приближаемся к пониманию связи с человеком" — подчеркивает Майер, и эти исследования часто дают поразительные результаты благодаря строгим методам. Но работа человеческого мозга не всегда соответствует мышиному. Более того, взаимодействие мозга и микробиома кишечника у людей и мышей различно, а различия между микробиомами, обусловленные диетой, усугубляют это несоответствие.
По словам Майер, для людей вмешательства, направленные на микробиом, могут быть наиболее эффективными в младенчестве и детстве, когда микробиом еще развивается и происходит раннее программирование мозга. В новом исследовании ученые увидели определенный промежуток времени в младенчестве, когда мышам необходим типичный микробиом, чтобы нормально погасить страх, когда они вырастут. Так, специалисты изучали мышей, которые были полностью изолированы от микробов в течение первых трех недель жизни, а затем смешали с мышами, имеющими типичный микробиом. Мыши без микробов подхватили микробы других мышей и развили богатый микробиом, но когда они выросли и прошли через те же эксперименты по обучению страху, у них все еще наблюдались недостатки. В возрасте всего нескольких недель они были еще слишком взрослыми, чтобы научиться нормально гасить страх.
Но когда микробиом был восстановлен у новорожденных мышей, которые обрели богатый микробиом после того, как их поместили к приемным родителям, мышата выросли и стали вести себя нормально. По словам Тиллиша, в первые несколько недель после рождения микробиом играет решающую роль — это понимание легко вписывается в общую идею о том, что схемы, управляющие чувствительностью к страху, подвержены изменению в раннем возрасте.
По словам Артиса, тот вид обучения страху, который тестировали исследователи, является фундаментальным навыком в эволюционном смысле. Знание того, что вызывает страх, и адаптация, когда это больше не представляет угрозы, могут иметь решающее значение для выживания. Неспособность погасить страх также присутствует в ПТСР и связана с другими расстройствами мозга, поэтому углубление научных знаний о механизмах, влияющих на эту схему, может пролить свет на основные особенности поведения человека и проложить путь к потенциальным методам лечения.
В эволюционном масштабе микробиом человека менялся по мере того, как все больше людей жило в городах, а расстройства мозга становились все более заметными. Рои микробов, населяющих каждого из нас, эволюционировали вместе с нашим видом, и нам крайне важно понять, как они влияют на физическое и психическое здоровье, говорит Лоури. Окружающая среда может влиять на нашу нервную систему через микробиом, добавляя новые уровни сложности в изучение здоровья и болезней мозга.