Вакцины от рака: далекое будущее или реальность

Злокачественная опухоль может развиться из-за одной единственной мутации в ДНК, а иммунотерапия — будущее онкологии. РБК пишет, как сейчас лечат рак и причем здесь иммунитет и вакцины.
Почему возникает рак
Чтобы разобраться, как работает противоопухолевая терапия, нужно понять, какие клетки и новообразования называются злокачественными. Кстати, более распространенный термин "рак" касается только эпителиальных злокачественных новообразований, и не охватывает всю огромную группу опухолевых заболеваний.
Существует два типа новообразований — доброкачественные и злокачественные. Главные отличия между ними: тип роста. Доброкачественные растут медленно и только сдавливают окружающие ткани. Злокачественные проникают в соседние структуры и разрушают их, то есть происходит метастазирование — попадание злокачественных клеток в другие органы разными путями и развитие вторичных образований.
Злокачественные клетки всегда "сломаны" генетически — их свойства напрямую связаны с мутациями в ДНК, которые влияют на их размножение, рост и механизмы восстановления — репарации — генома клеток. Основные гены, которые при мутации вызывают рак — протоонкогены и супрессоры опухолевого роста. Например, мутировавшие протоонкогены могут запустить процесс аномального, очень быстрого и неконтролируемого деления поврежденных клеток и злокачественный рост. А мутация и потеря функций генов-супрессоров опухолевого роста, которые помогают выявлять поломки ДНК и запускают процесс уничтожения "неправильной" клетки, могут привести к развитию злокачественной опухоли.
Помимо повреждений ДНК, на развитие заболевания влияют внешние факторы: вирусы (например, вирусы гепатита B и C, некоторые штаммы вируса папилломы человека, ВИЧ, некоторые виды герпесвирусов), бактерии, например, Helicobacter pylori, паразиты, радиация, лекарственные препараты (в основном, гормональные), питание, образ жизни и многое другое. Большую роль играет хроническое воспаление и повреждение органа, из-за которого ускоряется деление клеток.
"Сломанная" клетка работает не по правилам организма: начинает аномально быстро и бесконтрольно делиться, не отвечая на сигналы и не самоуничтожаясь, как это происходит в норме при клеточных поломках. Возникает и разрастается злокачественная опухоль, которая нарушает функцию органа и метастазирует с лимфой, кровью и другими путями в разные органы. Метастазы, в свою очередь, могут переместиться уже в другие органы. Чаще всего человек умирает именно от метастазов, а не от первичной опухоли.
Как работает иммунотерапия рака
Иммунная система в норме борется с опухолевыми клетками — распознает и уничтожает их, однако этот процесс может нарушаться: некоторые клетки избегают обнаружения и продолжают размножаться. Чтобы заставить иммунную систему находить и уничтожать раковые клетки, используются разные виды препаратов.
Например, ингибиторы контрольных точек дезактивируют защитные белки на поверхности злокачественных клеток, помогая иммунной системе распознать их. Некоторые иммуномодуляторы могут активировать иммунные клетки и усиливать их воздействие на опухоль. Также для лечения у пациента могут брать иммунные Т-лимфоциты, которые уже контактировали с новообразованием, выращивать и модифицировать их в лаборатории и вводить снова в большем количестве или с улучшенными свойствами.
Концепция вакцин для лечения рака в целом основана на том, что злокачественные клетки имеют специфические антигены, и иммунную систему можно "научить" находить эти антигены, чтобы бороться с опухолью. Однако вакцины для лечения злокачественных заболеваний пока не справляются со своей задачей: во-первых, антигены, которые производят раковые клетки, встречаются и в других, здоровых, поэтому иммунитет может "игнорировать" опухоль, во-вторых, сами новообразования защищаются от иммунных клеток, блокируя их функцию и не позволяя проникать в опухоль. Вакцины пока стимулируют иммунный ответ на опухоль слишком слабо, чтобы оказывать значимый эффект на состояние пациентов и снижать смертность.
Лекарства-ингибиторы гена KRAS
Протоонкоген KRAS, отвечающий за передачу сигналов при функционировании клеток, мутирует особенно часто. Его мутация может запустить опухолевый рост и развитие рака легких, поджелудочной, кишечника и других органов. Мутировавший KRAS обнаруживают у 30% пациентов с раком легких, у 90% — с раком поджелудочной и у 50% с раком кишечника. Поиск препаратов, ингибирующих — "выключающих" — поврежденный ген, стал перспективным направлением в онкологии. Одно из таких веществ — соторасиб — уже зарегистрировано FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США). Соторасиб стал первым одобренным препаратом, который напрямую воздействует на поврежденный ген KRAS. Клинические исследования показали относительно низкую токсичность и неплохие краткосрочные результаты. Одним из перспективных препаратов, согласно публикации в журнале Nature считается LY3537982 — пока он на стадии исследований, но уже показал в 10 раз более высокую эффективность, чем соторасиб. Однако у таргетной KRAS-терапии есть недостатки, в первую очередь — развитие устойчивости злокачественных клеток к лекарствам.
Как работает вакцина-ингибитор KRAS для лечения и профилактики рака
Применить в лечении рака современные представления о KRAS-гене решила и доктор Рейчел Амблер из британского Института Фрэнсиса Крика. Ее проект касается таргетного воздействия на самые частые мутации гена — G12V, G12D и G12C. Амблер разрабатывает вакцину, которая должна стимулировать адаптивный — узкоспецифичный — иммунный ответ и активировать CD8 Т-лимфоциты. Если препарат окажется эффективным, иммунные клетки будут обнаруживать опухоть по мутациям KRAS-гена и уничтожать ее. Сама ученая сравнивает свою вакцину с прививкой от гриппа, которая также усиливает адаптивный иммунитет.
Вакцина состоит из двух элементов — фрагментов KRAS-белка и антител, специфичных к белку DNGR-1, который является частью дендритных клеток, презентующих антиген Т-лимфоцитам. Без презентации антигена Т-лимфоциты не могут распознать его и уничтожить чужеродную структуру, поэтому дендритные клетки — важнейшая часть активации иммунного ответа. Антитела выполняют функцию доставки белка-антигена злокачественного новообразования прямо к дендритным клеткам, чтобы Т-лимфоциты "выучили" антигенную структуру опухоли и смогли обнаружить ее. Рейчел Амблер считает, что вакцину можно будет использовать и для лечения, и для профилактики рака.
Результаты первых испытаний вакцины
Первые результаты испытаний на мышах выглядят достаточно обнадеживающе: вакцина повышала выживаемость животных с опухолями и эффективно замедляла рост рака. В исследовании вакцины участвовали две группы мышей: у первых уже были опухоли в легких, у вторых рост опухолей вызвали искусственно. Ученые проверяли как лечебную стратегию, так и способность вакцины предотвратить развитие опухоли у испытуемых группы риска. Во второй группе у 40% мышей рак не развивался вообще, у 60% — возник позже, чем должен был по прогнозам. Среди уже больных мышей 65% вакцинированных были живы через 75 дней, среди невакцинированных этот показатель был только 15%. Кроме того, у вакцинированных мышей опухоли, если и появлялись, но на 40 дней позже, чем у тех, кто не получал лекарство.
Сама Амблер предполагает, что препарат будет эффективен в сочетании с другим противоопухолевым лечением. Однако это не означает, что панацея от рака найдена — пока проект находится на очень ранней стадии, прогнозировать что-то без результатов официальных клинических исследований нельзя. Остается открытым и вопрос резистентности. Джей Берзовски, руководитель подразделения вакцин Национального института рака США, сообщил The Washington Post, что сейчас на рынке есть только одна зарегистрированная лечебная вакцина от рака, и она увеличивает продолжительность жизни пациентов только на 4 месяца. В любом случае, пока в мире нет вакцин, способных лечить рак. Это технология будущего, хоть и, скорее всего, недалекого. Джеффри Шлом, со-руководитель центра иммуноонкологии США, подчеркивает: "Это просто вопрос времени".